KOMA HEPATIK

PENDAHULUAN

Hati merupakan salah satu organ yang sangat penting peranannya dalam mengatur metabolisme tubuh, yaitu dalam proses anabolisme atau sintesis bahan-bahan yang penting untuk kehidupan manusia seperti sintesis protein dan pembentukan glukosa, sedangkan dalam proses katabolisme dengan melakukan detoksikasi bahan-bahan seperti amonia, berbagai jenis hormon dan obat-obatan. Di samping itu hati juga berperan sebagai gudang tempat penyimpanan bahan-bahan seperti glikogen dan beberapa vitamin dan memelihara aliran normal darah splanknikus.4 Oleh karena itu terjadi kerusakan sel-sel parenkhim hati akut maupun kronik yang berat, fungsi-fungsi tersebut akan mengalami gangguan atau kekacauan, sehingga dapat timbul kelainan seperti ensefalopati hepatikum.
Koma hepatic adalah suatu sindrom neuropsikiatri, mempunyai spektrum klinik yang luas, dapat timbul akibat penyakit hati yang berat, baik akut maupun yang menahun ditandai adanya gangguan tingkah laku, gejala neurologik, astiriksis, berbagai derajat gangguan kesadaran sampai koma, dan kelainan elektro ensefalografi.
Koma hepatik merupakan sindrom neuropsikiatrik yang terjadi pada penyakit hati. Definisi tersebut menyiratkn bahwa spektrum klinis koma hepatik sangat luas, karena di dalamnya juga termauk pasien hepatitis fulminan serta pasien sirosis dalam stadium ensefalopati hepatik subklinis (EHS). Pasien sirosis hepatis yang telah dapat diatasi keadaan koma hepatik akutnya, berada dalam keadaan koma hepatik kronik, yang setiap saat dapat kembali mengalami episode akut apabila terdapat beberapa faktor seperti infeksi, pendarahan gastrointestinal dan asupan protein berlebihan. Pengobatan dini koma hepatik meliputi setiap upaya terapeutik yang dilakukan pada koma hepatik kronik, untuk mencegah terjadinya serangan EH akut. Karena terjadinya episode koma hepatik akut biasanya didahului oleh keadaan dekompensasi (fungsi) hati, pengobatan ini juga dapat bermakna mempertahankan “keadaan kompensasi selama mungkin”. Dengan tercapainya kompensasi, berarti secara subjektif pasien memperoleh kualitas hidup yang lebih baik (sympton-free). Beberapa ahli menyebutkan ensefalopati hepatic dengan istilah koma hepatikum. Karena manifestasinya tidak selalu dalam bentuk koma, melainkan terdiri atas beberapa tingkat perubahan kesadaran maka untuk selanjutnya dipakai istilah ensefalopati hepatic.Istilah lain adalah “Porto-System Enchephalopathy” (PSE), tidak banyak dipakai lagi oleh karena ternyata koma hepatik dapat terjadi tanpa kolateral porto-sistemik. Meskipun patogenesis yang tepat tentang terjadinya koma hepatik belum diketahui sepenuhnya, namun hipotesa-hipotesa yang ada menekankan peranan dari sel-sel parenkim hati yang rusak dengan atau tanpa adanya by pass sehingga bahan-bahan yang diduga toksis terhadap otak tidak dapat dimetabolisir seperti : ammonia, merkaptan, dan lain-lain dapat menumpuk dan mencapai otak. Faktor lain adalah terjadinya perubahan pada neutransmitter, gangguan keseimbangan Asam Amino Aromatik (AAA) dan Asam Amino Rantai Cabang (AARC) yang akhir-akhir ini banyak dibicarakan. Selain itu perlu disimak perubahan yang terjadi pada otak misalnya edema dan peningkatan tekanan intra kranial, serta perubahan-perubahan pada astrosit terutama terjadi pada koma hepatik akut (Fulminant Hepatic Failure). Hal – hal tersebut perlu dicermati agar pengelolaan penderita-penderita koma hepatik lebih terarah dengan hasil optimal.


TINJAUAN PUSTAKA

Definisi
Koma hepatik (ensefalopati hepatik) adalah sindroma neuropsikiatri pada penderita penyakit hati berat. Sindrom ini ditandai oleh kekacauan mental, tremor otot dan flapping tremor yang dinamakan asteriksis.2 Perubahan mental diawali dengan perubahan kepribadian, hilang ingatan dan iritabilitas yang dapat berlanjut hingga kematian akibat koma dalam.
Koma hepatik (ensefalopati sistem portal, ensefalopati hepatik) suatu kelainan dimana fungsi otak yang mengalami kemunduran akibat zat-zat racun di dalam darah, yang dalam keadaan normal dibuang oleh hati .

Klasifikasi yang dianut adalah :
1.Menurut cara terjadinya.
a.Koma hepatik tipe akut
Timbul tiba-tiba dengan perjalanan penyakit yang pendek, sangat cepat memburuk dan jatuh dalam kondisi koma, sering kurang dari 24 jam. Tipe ini antara lain hepatitis virus fulminan, hepatitis karena obat 3 (halotan dan asetaminofen) dan racun, sidroma reye dan dapat pula pada sirosis hepatis. Pejalanan penyakit eksplosif ditandai dengan delirium, kejang disertai dengan edema otak. Kematian terutama disebabkan edema serebral yang patogenesisnya belum jelas, kemungkinan akibat adanya perubahan permeabilitas sawar darah otak dan inhibisi neuronal (Na dan K) ATP-ase serta perubahan osmolar karena metabolisme amonia.
b.Koma hepatik tipe kronik.
Terjadinya dalam periode yang lama, berbulaan-bulan sampai bertahun-tahun3. Suatu contoh klasik yaitu encepalopati hepatik yang terjadi pada sirosis hepatik dengan kolateral sistem portal yang ekstensif, dengan tanda-tanda gangguan mental, emosional atau kelainan neurologik yang berangsur-angsur makin berat dan dicetuskan oleh bebrapa faktor pencetus seperti azotermia, sedatif, analgesik, perdarahan gastrointestinal, alkalosis metabolik, kelebihan protein, infeksi, obstipasi, gangguan keseimbngan cairan dan pemakaian diuretik akan dapat mencetuskan koma hepatik.

2.Menurut faktor etiologinya.
a.Koma Hepatik Primer / Endogen
Terjadinya tanpa adanya faktor pencetus, merupakan tahap akhir dari kerusakan sel-sel hati yang difus dan nekrosis sel hati yang meluas. Pada hepatitis fulminan terjadi kerusakan sel hati yang difus dan cepat, sehingga kesadaran terganggu, gelisah, timbul disorientasi, berteriak-teriak, kemudian dengan cepat jatuh dalam keadaan koma, sedangkan pada sirosis hepatis disebabkan fibrosis sel hati yang meluas dan biasanya sudah ada sistem kolateral, ascites. Disini gangguan disebabkan adanya zat racun yang tidak dapat dimetabolisir oleh hati. Melalui sistem portal / kolateral mempengaruhi susunan saraf pusat

b.Koma hepatik Sekunder / Eksogen
Terjadi karena adanya faktor-faktor pencetus encepalopati hepatik :

1.Meningkatnya Amoniagenesis
Substrate (protein) untuk amoniagenesis meningkat
Intake protein meningkat
Perdarahan saluran cerna
Konstipasi
Dehidrasi
Substrate (urea) untuk amoniagenesis meningkat
Gagal ginjal
Katabolisme protein meningkat
Infeksi
Hipokalemia
Sepsis

2.Fungsi Hepatoselluler Menurun
Dehidrasi
Hypotensi
Sepsis
Hypoxia
Anemia
Perkembangan carsinoma hepatoselluler
Obat-obat toksik
Terpapar virus hepatitis

3.Meningkatnya Portocaval Shunting
Trombosis vena portal
Transjugular intrahepatic postosystemic shunt formation
Surgical shunt formation
Spontaneous shunt formation

4.Penggunaan obat Psychoactive
Benzodizepin
Ethanol
Anti nausea
Anti histamin

5.Mekanisme yang lain :
Meningkatnya difusi amoniak ke blood brain barrier, alkalosis mungkin akan terjadi
Tranfusi darah, meningkatnya amoniagenesis dari tranfusi tidak seluruhnya diteliti.

Patogenesis
Patogenesis koma hepatik sampai saat ini belum diketahui secara pasti hal ini disebabkan karena :

1.Masih terdapat perbedaan mengenai dasar neurokimia/neurofisiologis.
2.Heterogenitas otak baik secara fungsional ataupun biokimia yang berbeda dalam jaringan otak.
3.Ketidakpastian apakah perubahan-perubahan mental dan penemuan biokimia saling berkaitan satu dengan yang lain.
Sebagai konsep umum dikemukakan bahwa koma hepatik terjadi akibat akumulasi dari sejumlah zat neuro aktif dan kemampuan komagenik dari zat-zat tersebut dalam sirkulasi sistemik.

Beberapa hipotesis yang telah dikemukakan pada patogenesis koma hepatik antara lain adalah :

Hipotesis Amoniak :
Amoniak berasal dari mukosa usus sebagai hasil degradasi protein dalam lumen usus dan dari bakteri yang mengandung urease. Dalam hati amonia diubah menjadi urea pada sel hati periportal dan menjadi glutamin pada sel hati perivenus, sehingga jumlah amonia masuk ke sirkulasi dapat dikontrol dengan baik. Glutamin juga diproduksi pada otot (50%), hati, ginjal dan otak (7%). Pada penyakit hati kronis akan terjadi gangguan metabolisme amonia sehingga terjadi peningkatan kadar amonia sebesar 5-10 kali lipat.
Besarnya produksi amonia ekstrakolon terjadi dalam ginjal. Gagal ginjal dapat meningkatkan amoniagenesis sebagai konsekuensi dari uremia yang meningkatkan persediaan substrat untuk urease. Amonia adalah suatu senyawa neurotoksik yang secara prinsipil terbuang dari tubuh manusia melalui konversi hepatic menjadi urea. Hepatosit-hepatosit periportal dalam liver secara primer me-metabolisir amonia. Lalu, urea dikeluarkan dalam urine. Amonia residual dalam sirkulasi sinusoidal hepatic dikonversikan menjadi glutamine melalui hepatosit-hepatosit perivenous yang menunjukkan sintesis glutamine.
Pemaparan amonia akut menghasilkan peningkatan uptake neuronal dari L-arginine melalui mekanisme transport khusus. Hal ini dapat memberikan suatu kesempatan untuk menambah detoksikasi melalui peningkatan produksi glutamine, dengan arginine yang berperan sebagai substrat awal, jalur ini juga memiliki konsekuensi toksik yang potensial akibat peningkatan generasi NO neural. Meningkatnya metabolisme amonia intraserebral ditunjukkan dengan menggunakan 13N-based Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS), sehingga beberapa jalur dapat menyebabkan neurotoksisitas amonia. Dalam penelitian-penelitian neuropatolisis, Alzheimer tipe II astrocytosis khas dan sering memberikan hasil akhir seperti mekanisme tersebut. Astrocytosis memperlihatkan nukleus yang membengkak, marginasi kromatin dan nukleolus prominent. 5
Astrocytes adalah satu-satunya sel dalam otak yang mampu menimbulkan sintesis glutamine (jalur yang mempunyai rute utama untuk detoksifikasi amonia serebral). Terpaparnya astrocytes serebral pada bayi tikus dalam kultur primer menjadi amonia atau mangan (Mn) menghasilkan penurunan selektif dalam transport glutamate GLAST tanpa menimbulkan kematian sel. Masing-masing paparan amonia dan Mn mengacu pada peningkatan munculnya reseptor-reseptor benzodiazepine tipe peripheral (PTBR). 5
Karena perubahan-perubahan dalam pola-pola kemunculan gen dapat dilihat dalam berbagai keadaan yang mengarah pada perkembangan oedema seluler dalam astrocytes dan banyak tipe-tipe sel lainnya, mekanisme tersebut mengarah ke perubahan penampakan gen astrocyte berasal dari pemaparan amonia dapat menjadi non-spesifik. MRS proton in vivo (IH-MRS) menunjukkan bahwa astrocyte membengkak tanpa peningkatan tekanan intraserebral dapat terjadi.
Akhirnya, perkembangan lanjutan dari portosystemic encephalopathy dapat disertai dengan oedema serebral, yang dapat berperan pada kerusakan neurologis. Sedangkan oedema serebral memiliki manifestasi yang paling jelas pada pasien dengan gagal hepatic yang sangat parah (FHF), bahan-bahan aktif secara osmotic dapat menumpuk dalam otak pasien tanpa menyebabkan oedema serebral. Suatu kumpulan myoinositol yang sensitive secara osmotic dilepaskan dari astrocytes sebagai respon terhadap pembengkakan astrocyte yang terinduksi secara osmotic. Suatu deplesi myoinositosil terlihat dengan 1H MRS pada pasien-pasien dengan portosystemic encephalopathyp kronis dan tampaknya terkait dengan peningkatan sinyal untuk glutamine dan glutamate.
Dengan pemakaian magnetic resonance spectroscopy (MRS) oedema serebral tingkat rendah dapat terlihat pada pasien dengan cirrhosis dan hepatic encephalopathyp kronis.
Selain dari pembengkakan astrocyte dan fenomena osmotic, perawatan hepatic encephalopathy tidak termasuk pemakaian mannitol atau hiperventilasi kecuali dicurigai adanya oedema serebral, seperti pada FHF. Tidak ada peran yang terbentuk baru-baru ini untuk MRI atau MRS serebral rutin dalam evaluasi porto systemic encephalopathy. Data mendukung hipotesis amonia dalam perkembangan portosystemic encephalopathy sehingga menjadi impresif . Bahkan decade terakhir diketahui amonia sebagai elemen kunci dalam patogenesa portosystemic encephalopathy. Tetapi molekul-molekul kecil lain juga berperan dan teori-teori ini tidak eksklusif. 5
Beberapa peneliti melaporkan bahwa amonia secara invitro akan mengubah loncatan (fluk) klorida melalui membran neural dan akan menganggu keseimbangan potensial aksi sel syaraf. Di samping itu amonia dalam proses detoksikasi akan menekan eksitasi transmiter asam amino, aspartat dan glutamat.


Hipotesis Neurotransmiter Palsu :
Pada keadaan normal pada otak terdapat neutransmiter dopamin dan nor adrenalin, sedangkan pada keadaan gangguan faal hati, neurotranmiter otak akan diganti oleh neurotransmiter palsu yaitu oktapamin dan feniletanolamin, yang lebih lemah dibandingkan dopamin dan nor-adrenalin.

Beberapa faktor yang mempengaruhi adalah :
1.Pengaruh bakteri usus terhadap protein sehingga terjadi peningkatan produksi oktapamin yang melalui aliran pintas (shunt) masuk ke sirkulasi otak.
2.Pada gagal hati seperti sirosis hepatis akan terjadi penurunan asam amino rantai cabang (AARC) yang terdiri dari valin, leusin dan isoleusin yang mengakibatkan terjadinya peningkatan asam amino aromatik (AAA) seperti tirosin, fenilalanin dan triptofan karena penurunan ambilan hati (hepatic-uptake).
Rasio antara AARC dan AAA (Fisischer ratio) normal antara 3-3,5 akan menjadi lebih kecil dari1,0. Keseimbangan kedua kelompok asam amino tersebut penting dipertahankan karena akan menggambarkan konsentrasi neurotransmiter pada susunan syaraf.

Hipotesis GABA dan Benzodizepin
Ketidakseimbangan antara asam amino neurotransmiter yang merangsang dan yang menghambat fungsi otak merupakan faktor yang berperan pada terjadinya koma hepatik. Terjadinya penurunan transmiter yang memiliki efek merangsang seperti glutamat, aspartat dan dopamin sebagai akibat meningkatnya amonia dan gama aminobutirat (GABA) yang menghambat tranmisi impuls.
Efek GABA yang meningkat bukan karena influks yang meningkat kedalam otak tapi akibat perubahan reseptor GABA dalam otak akibat suatu substansi yang mirip benzodiazepin (Benzodiazepin like substrat).

Hipotesis Toksisitas Sinergis
Neurotoksin lain yang mempunyai efek sinergis dengan amonia seperti merkaptan, asam lemek rantai pendek (oktanoid), fenol dan lain-lain.
Asam lemak rantai pendek terutama oktanoid mempunyai efek metabolik seperti rangsangan oksidasi, fosforilasi dan penghambatan konsumsi oksigen serta penekanan aktivitas Na, K, ATP-ase sehingga dapat mengakibatkan koma hepatik reversibel.
Fenol sebagai hasil metabolisme tirosin dan fenilalamin dapat menekan aktivitas otak dan enzim hati monoamin oksidase, laktat dehidrogenase, suksinat dehidrogenase, prolin oksidase yang berpotensi dengan zat lain seperti amonia yang mengakibatkan koma hepatikum. Senyawa-senyawa tersebut akan memperkuat sifat-sifat neurotoksisitas dari amonia.

Beberapa bahan toksik yang diduga berperan terhadap terjadinya EH :

1.Amoniak
Ammonia merupakan bahan yang paling banyak diselidiki. Zat ini berasal dari penguraian nitrogen oleh bakteri dalam usus, di samping itu dihasilkan oleh ginjal, jaringan otot perifer, otak dan lambung. Secara teori ammonia mengganggu faal otak melalui:
Pengaruh langsung terhadap membran neuron.
Mempengaruhi metabolisme otak melalui siklus peningkatan sintesis glutamin dan ketoglutarat, kedua bahan ini mempengaruhi siklus kreb sehingga menyebabkan hilangnya molekul ATP yang diperlukan untuk oksidasi sel.
Peneliti lain mendapatkan bahwa kadar amonia yang tinggi tidak seiring dengan beratnya kelainan rekaman EEG. Dilaporkan bahwa peran amonia pada EH tidak berdiri sendiri. Tetapi bersama-sama zat lain seperti merkaptan dan asam lemak rantai pendek. Diduga kenaikan kadar amonia pada EH hanya merupakan indikator non spesifik dari metabolisme otak yang terganggu .

Tingkat Encepalopati
Kadar Amonia Darah dalam Mikrogram/dl
Tingkat 0
<150
Tingkat 1
151-200
Tingkat 2
201-250
Tingkat 3
251-300
Tingkat 4
>300

2.Asam Amino Neurotoksik (Triptofan, Metionin, dan Merkaptan).
Triptopan dan metabolitnya serotonin bersifat toksis terhadap SSP. Metionin dalam usus mengalami metabolisme oleh bakteri menjadi merkaptan yang toksis terhadap SSP. Di samping itu merkaptan dan asam lemak bebas akan bekerja sinergistik mengganggu detoksifikasi amonia di otak, dan bersama-sama amonia menyebabkan timbulnya koma .

3.Gangguan Keseimbangan Asam Amino
Asam Amino Aromatik ( AAA) meningkat pada encepalopati hepatik karena kegagalan deaminasi di hati dan penurunan Asan Amino Rantai Cabang (AARC) akibat katabolisme protein di otot dan ginjal yang terjadi hiperinsulinemia pada penyakit hati kronik. AAA ini bersaing dengan AARC untuk melewati sawar otak, yang permeabilitasnya berubah pada encepalopati hepatik. Termasuk AAA adalah metionin, fenilalanin, tirosin, sedangkan yang termasuk AARC adalah valin, leusin, dan isoleusin

4.Asam Lemak Rantai Pendek
Pada encepalopati hepatik terdapat kenaikan kadar asam lemak rantai pendek seperti asam butirat, valerat, oktanoat, dan kaproat, diduga sebagai salah satu toksin serebral penyebab encepalopati hepatik. Bahan-bahan ini bekerja dengan cara menekan sistem retikuler otak, menghemat detoksifikasi ammonia .

5.Neurotramsmitter Palsu.
Neurotrasmitter palsu yang telah diketahui adalah Gamma Aminobutyric Acid (GABA), oktapamin, histamin, feniletanolamin, dan serotonin. Neurotransmitter palsu merupakan inhibitor kompetitif dari true neurotrasmitter (dopamine dan norephinephrine) pada sinaps di ujung saraf, yang kadarnya menurun pada penderita PSE. Penelitian menunjukkan bahwa GABA bekerja secara sinergis dengan benzodiasepine membentuk suatu kompleks, menempati reseptor ionophore chloride di otak, yang disebut reseptor GABA/BZ. Pengikatan reseptor tersebut akan menimbulkan hiperpolarisasi sel otak, di samping itu juga menekan fungsi korteks dan subkorteks, rangkaian peristiwa tersebut menyebabkan kesadaran dan koordinasi motorik terganggu. Hipotesis ini membuka jalan untuk penelitian lebih lanjut .

6.Glukagon
Peningkatan AAA pada encepalopati hepatik / koma hepatik mempunyai hubungan erat dengan tingginya kadar glukagon. Peninggian glukagon turut berperan atas peningkatan beban nitrogen. Karena hormon ini melepas Asam Amino Aromatik dari protein hati untuk mendorong terjadinya glukoneogenesis. Kadar glukagon meningkat akibat hipersekresi atau hipometabolisme pada penyakit hati terutama bila terdapat sirkulasi kolateral .

7.Perubahan Sawar Darah Otak
Pembuluh darah otak dalam keadaan normal tidak permeabel terhadap berbagai macam substansi. Terdapat hubungan kuat antara endotel kapiler otak, ini merupakan sawar yang mengatur pengeluaran bermacam-macam substansi dan menahan beberapa zat essensial seperti neurotrasmitter asli. Pada koma hepatikum ditemukan kerusakan kapiler, rusaknya hubungan endotel, terjadi edema serebri sehingga bahan yang biasanya dikeluarkan dari otak akan masuk dengan mudah seperti fenilalanin dalam jumlah besar, sehingga kadar asam amino lainnnya meningkat di dalam otak .


Manifestasi Klinik

Spektrum klinis encepalopati hepatik sangat luas sekali dari asimtomatik hingga koma hepatik3. Gejala dan tanda klinis ensepalopati hepatik dapat timbul sangat cepat dan berkembang menjadi koma bila gagal hati pada penderita hepatitis fulminan. Pada penderita sirosis, perkembangannya berlangsung lebih lambat dan bila ditemukan pada stadium dini masih reversibel.
Manifestasi klinis encepalopati hepatik biasanya didahului oleh dekompensasi hati dan adanya faktor pencetus yang berupa keadaan amoniagenik seperti makan protein berlebih, perdarahan gastrointestinal atau program obat sedatif.
Manifestasi encepalopati hepatik adalah gabungan dari ganguan mental dan neurologik. Gambaran klinik encepalopati hepatik sangat bervariasi, tergantung progresivitas penyakit ini, penyebab, dan ada tidaknya berdasarkan status mental, adanya asteriksis serta kelainan EEG.
Koma hepatik subklinis (asimtomatis) merupakan awal terjadinya encephalopathy hepatik, pasien tampak normal secara klinis tetapi tidak demikian pada uji psikometrik / pemeriksaan EEG. Hal ini diistilahkan sebagai encephalopathy hepatik subklinis atau laten (EHS). Pada kondisi ini untuk mendiagnosis pasien dengan memberikan tugas-tugas yang membutuhkan waktu reaksi cepat.5 Para peneliti mendapatkan bahwa proporsi EHS jauh lebih besar daripada koma hepatik klinis (akut maupun kronik), yaitu mencapai 70-80% dari seluruh kasus sirosis hepatik dengan hipertensi portal.

Perkembangan koma hepatik menjadi koma dibagi dalam 4 stadium yaitu:

Stadium I
Tidak begitu jelas dan mungkin sukar diketahui. Tanda yang berbahaya adalah sedikit perubahan kepribadian dan tingkah laku, termasuk penampilan yang tidak terawat baik, pandangan mata kosong, bicara tidak jelas, tertawa sembarangan, pelupa dan tidak mampu memusatkan pikiran. Penderita mungkin cukup rasional, hanya terkadang tidak kooperatif atau sedikit kurang ajar. Pemantauan yang seksama menunjukkan bahwa mereka lebih letargi atau tidur lebih lama dari biasanya atau irama tidurnya terbalik.

Stadium II
Lebih menonjol daripada stadium I dan mudah diketahui. Terjadi perubahan perilaku yang tidak semestinya dan pengendalian sfingter tidak dapat terus dipertahankan. Kedutan otot generalisata dan asteriksis merupakan temuan yang khas. Asteriksis atau flapping tremor dapat dicetuskan bila penderita disuruh mengangkat kedua lengannya dengan lengan atas difiksasi, pergelangan tangan hiperekstensi dan jari-jari terpisah. Perasat ini menyebabkan gerakan fleksi dan ekstensi involunter cepat dari pergelangan tangan dan sendi metakarpofalang. Asteriksis merupakan suatu manisfestasi perifer gangguan metabolisme otak. Keadaan seperti ini dapat juga timbul pada sindroma uremia. Pada tahap ini, letargi serta perubahan sifat dan kepribadian menjadi lebih jelas terlihat.
Apraksia konstitusional adalah gambaran lain yang mencolok dari encepalopati hepatik. Penderita tidak dapat menulis atau menggambar dengan baik seperti menggambar dengan baik seperti menggambar bintang atau rumah. Sederetan tulisan tangan atau gambar merupakan cara berguna untuk menentukan perkembangan encepalopati.

Stadium III
Penderita dapat mengalami kebingungan yang nyata dengan perubahan perilaku. Bila pada saat ini penderita hanya diberi sedatif dan bukan pengobatan untuk mengatasi proses toksiknya, maka mungkin encepalopati akan berkembang menjadi koma dan prognosisnya fatal. Selama stadium ini, penderita dapat tidur sepanjang waktu. Elektroencepalogram mulai berubah pada stadium II dan menjadi abnormal pada stadium III dan IV.

Stadium IV
Penderita masuk dalam keadaan koma yang tidak dapat dibangunkan, sehingga timbul refleks hiperaktif dan tanda babinsky. Pada saat ini bau yang apek yang manis (fetor hepatikum) dapat tercium pada napas penderita atau bahkan waktu masuk kedalam kamarnya. Fetor hepatikum merupakan tanda prognosis yang buruk dan intensitas baunya sangat berhubungan dengan derajat somnolensia dan kekacauan. Hasil pemeriksaan laboratorium tambahan adalah kadar amonia darah yang meningkat dan hal ini dapat membantu mendeteksi encepalopati.


Diagnosis Banding

1.Koma akibat intoksikasi obat-obatan (sedative, antidepresi, antipsycotik dan salicylates), alkohol (keracunan akut dan encepalopati Wernicke)
2.Trauma kepala seperti komosio serebri, kontusio serebri, perdarahan subdural dan perdarahan epidural
3.Tumor otak
4.Infeksi seperti meningitis, encephalitis dan abses intrakranial
5.Koma akibat gangguan metabolisme lain seperti uremia, koma hipoglikemia, koma hiperglikemia, anoxia, ketidakseimbangan elektrolit dan hiperkarbia.
6.Epilepsi
7.Hyperamonemia karena sebab yang lain seperti ureterosigmoidostomy
8.Sindroma otak organik

Diagnosis
Diagnosis ditegakkan atas dasar anamnesis riwayat penyakit pemeriksaan fiisk, dan pemeriksaan penunjang :

1.Anamnesis.
Riwayat penyakit hati
Riwayat kemungkinan adanya faktor pencetus
Adakah kelainan neuropsikiatri seperti perubahan tingkah laku, kepribadian, kecerdasan, kemampuan bicara dan sebagainya.

2.Pemeriksaan fisik
Tentukan tingkat kesadaran atau tingkat encepalopati
Stigma penyakit hati (tanda-tanda kegagalan faal hati dan hipertensi portal)
Adanya kelainan neurologik yaitu inkoordinasi tremor, reflek patologi, kekakuan.
Kejang, disatria.
Gejala infeksi berat atau septicemia
Tanda-tanda dehidrasi
Adanya perdarahan gastrointestinal

3.Pemeriksaan Laboratorium
a.Hematologi
Hemoglobin, hematokrit, hitung lekosit-eritrosi-trombosit, hitung jenis lekosit
Jika diperlukan faal pembekuan darah.
b. Biokimia darah.
- Uji faal hati yaitu transaminase, bilirubin, elektroforesis, protein, kolesterol,alkali fosfatase.
- Uji faal ginjal yaitu BUN, kreatinin serum
- Kadar amoniak darah.
Pada kerusakan sel hati seperti sirosis hepatis, terjadi peningkatan kadar amonia darah karena gangguan fungsi hati dalam mendetoksikasi am,onia serta adanya pintas porto sistemik.
- Atas indikasi : HbsAg, anti-HCV,AFP, elektrolit, analisis gas darah
c.Urin dan tinja rutin

Pemeriksaan penunjang :
a. EEG (Elektroencefalografi).
Dengan pemeriksaan EEG terlihat peninggian amplitudo dan menurunnya jumlah siklus gelombang perdetik. Terjadi penurunan frekuensi dari gelombang normal Alfa (8-12Hz).

Tingkat Encepalopati
Frekuensi Gelombang EEG
Tingkat 0
Frekuensi Alfa (8,5-12 siklus/detik)
Tingkat I
7-8 siklus/detik
Tingkat II
5-7 siklus/detik
Tingkat III
3-5 siklus/detik
Tingkat IV
3 siklus/detik atau negatif


b.Tes Psikometri.
Cara ini dapat membantu menilai tingkat kemampuan intelektual pasien yang mengalami koma hepatik subklinis. Penggunaanya sangat sederhana dan mudah melakukannya serta memberikan hasil dengan cepat dan tidak mahal. Tes ini pertama kali dipakai oleh Reitan (Reitan Trail Making Test) yang digunakan secara luas pada ujian personel militer Amerika. Kemudian dilakukan modifikasi dari tes ini yang disebut sebagai Uji Hubung Angka. Dengan UHA, encepalopati dibagi dalam 4 kategori.

Tingkat Encepalopati
Hasil Uji Hubung Angka (UHA) dalam detik
Normal
15-30
Tingkat I
31-50
Tingkat II
51-80
Tingkat III
81-120
Tingkat IV
> 120
Tes UHA dapat dipakai untuk menilai tingkat encepalopati hepatik terutama untuk pasien sirosis hepatik yang rawat jalan.

c.CT Scan Kepala
Biasanya dilakukan dalam stadium koma hepatik yang parah untuk menilai udema otak dan menyingkirkan lesi structural (terutama hematoma subdural pada alkoholis).

d.Pungsi lumbal.
Umumnya mengungkapkan hasil-hasil yang normal, kecuali peningkatan glutamin. Cairan serebrospinal dapat berwarna zantokromat akibat meningkatnya kadar bilirubin. Hitung sel darah putih cairan spinal yang meningkat menunjukan adanya infeksi. Edema otak dapat menyebabkan peningkatan tekanan.


Penatalaksanaan
Penatalaksanaan koma hepatik harus memperhatikan apakah koma hepatik yang terjadi adalah primer atau sekunder. Pada koma hepatik primer terjadinya koma akibat kerusakan parenkim hati yang berat tanpa adanya faktor pencetus, sedangkan pada koma hepatik sekunder terjadinya koma dipicu oleh faktor pencetus.

1. Koma hepatik tipe akut.

a. Tindakan Umum
1.Penderita stadium III-IV perlu perawatan suportif yang intensif yaitu tirah baring, bebaskan jalan nafas, pemberian oksigen, pasang kateter forley.
2.Pemantauan kesadaran, keadaan neuropsikiatri, system kardiopulmonal dan ginjal, keseimbangan cairan, elektrolit serta asam basa.
3.Pemberian kalori 2000 kal/hari atau lebih pada fase akut bebas protein.

b. Tindakan Khusus
1.Mengurangi pemasukan protein
Pembatasan pemberian protein karena pemasukan protein yang berlebih akan meningkatkan kadar amonia, pada pasein dengan gangguan hati yang berat akan memperbesar kemungkinan terjadi encepalopati hepatik.
Diet tanpa protein untuk stadium III-IV
Diet rendah protein (20gram/hari) untuk stadium I-II. Segera setelah fase akut terlewati, intake protein mulai ditingkatkan dari beban protein kemudian ditambahkan 10 gram secara bertahap sampai kebutuhan maintenance (40-60gram/hari).
2.Mengurangi populasi bakteri kolon
Laktulosa peroral untuk stadium I-II atau dengan pipa nasogastrik untuk stadium III-IV, 30-50 cc diberikan 1-2 kali sehari dan dosis dapat ditingkatkan sampai batas toleransi dari pasien. 10 Pasien diperintahkan untuk menurunkan dosis bila telah terjadi diare atau kram perut. Bila terjadi over dosis laktulosa akan terjadi ileus, gangguan elektrolit, diare yang berat dan hipovolemia.
Laktulosa (Beta-galactosidofruktose) merupakan suatu disakarida sintetis yang tidak diabsorbsi oleh usus halus, tetapi dihidrolisis oleh bakteri usus besar, sehingga terjadi lingkungan dengan PH asam yang akan menghambat penyerapan amoniak. Selain itu frekuensi defekasi bertambah sehingga memperpendek waktu transit protein di usus. Secara umum dikatakan laktulosa menghambat produksi dan penyerapan amonia di dalam usus, dan meningkatkan eliminasinya melalui feses. Laktulosa membutuhkan waktu 48 jam untuk bekerja dan harus diberikan secara teratur.11 Penggunaan laktulosa bersama antibiotika yang tidak diabsorbsi oleh usus seperti neomisin, akan memberikan hasil yang lebih baik.
Lactilol (Beta-GalactosideSorbitol), dosis : 0,3-0,5 gram/hari
Pengosongan usus dengan lavement 1-2x/hari : dapat dipakai katartik osmotic seperti MgSO4 atau laveman ( memakai larutan laktulosa 20% atau larutan neomisin 1% sehingga didapat pH= 4).

Antibiotika :
Antibiotik diberikan untuk menghilangkan bakteri dalam usus yang mampu mengurai protein menjadi amoniak (bahan toksik lainnya).
Neomisin 4x1-2gram/hari peroral, untuk stadium I-II, atau melalui pipa nasogastrik untuk stadium III-IV. Neomisin diberikan setelah laktulosa. Pemberian neomisin jangka lama berisiko terjadi ototoksik (syaraf kranial VIII) dan nefrotoksik. Efek-efek ini juga berhubungan dengan dosis. Selain neomisin bisa diberikan antibiotik yang lain sepeti metronidazol, vancomicin oral, paromomycin dan quinolon oral 10
Rifaximin / derifat Rimycin ( Xifaxan, Salix Pharmaceuticals, Inc, Morrisville, NC) dosis : 1200 mg per hari selama 5 hari dikatakan cukup efektif seperti halnya neomisin. Efek samping obat ini seperti kram perut dapat turunkan dan mempercepat perawatan pasien di rumah sakit, tetapi terapi jangka lama dilaporkan dapat menimbulkan resistensi.

c.Pemberian Asam Amino Rantai Cabang (AARC) :
Penderita koma hepatik perlu mendapatkan nutrisi parenteral. Sebagai langkah pertama dapat diberikan cairan dektrose 10% atau maltose 10%, karena kebutuhan karbohidrat harus terpenuhi lebih dahulu. Langkah selanjutnya dapat diberikan cairan yang mengandung AARC/asam amino rantai cabang (Comafusin hepar). 3
AARC diperlukan pula untuk eliminasi amonia yang meningkat. Eliminasi amonia menjadi glutamin memerlukan glutamat atau asam glutamik, sedangkan AARC merupakan prekursor glutamat. Ini akan menyebabkan makin menurunnya kadar AARC. Di sisi lain, asam amino aromatik (AAA) meningkat karena tidak dimetabolisme oleh sel hati yang rusak. Akibatnya rasio AARC / AAA menurun, dan dapat menyebabkan terjadinya ensefalopati hepatik.
Terapi nutrisi yang adekuat akan memperbaiki status nutrisi pasien.  AARC merupakan asam amino esensial yang terdiri dari leusin, isoleusin, dan valin, yang banyak terkandung dalam susu, produk susu, dan makanan nabati. Pemberian AARC pada sirosis hepatik dengan ensefalopati sub-klinis dapat mencegah ensefalopati yang lebih berat. Suplementasi AARC juga memperbaiki rasio AARC / AAA sehingga status protein membaik dan mencegah katabolisme otot. Peneliti melaporkan pula bahwa asupan protein, lemak, dan karbohidrat yang adekuat, serta suplementasi formula yang diperkaya AARC pada pasien sirosis hepatik dapat mencegah malnutrisi dan menambah harapan hidup.

Tujuan pemberian AARC pada koma hepatik adalah
a.Untuk mendapatkan energi yang dibutuhkan tanpa memperberat fungsi hati.
b.Pemberian AARC akan memperbaiki sintesis katekolamin pada jaringan perifer.
c.Asam amino rantai cabang akan mengurangi asam amino aromatik dalam darah.
d.Pemberian asam amino rantai cabang dengan dektrose hipertonik akan mengurangi hiperaminosidemia.

d.Obat-obat lain :
L-ornithine L-aspartat (LOLA)
LOLA ( Hepa-Merz, Merz Pharmaceuticals GmgH, Frankfurt am Main, Germany). LOLA tersedia dalam formula intra vena untuk pasien dengan kesadaran menurun dan formula oral. LOLA adalah suatu garam stabil dengan 2 unsur asam amino. L-ornitine menstimuli siklus urea, dengan hasil akhir hilangnya amoniak darah. Sedangkan keduanya yaitu L-ornitine dan L-aspartat adalah substrat dari glutamate transaminase, sehingga dapat meningkatkan kadar glutamate. Amoniak digunakan dalam konversi glutamate menjadi glutamine oleh glutamine sintetase. Berdasarkan beberapa penelitian di eropa LOLA cukup efektif untuk pasien dengan hiperammonaemia dan encepalopati hepatik dalam menurunkan konsentrasi amoniak darah dan meningkatkan pencapaian psychometric. Penggunaan L-ornithine L-aspartat dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal ginjal.
Zinc
Defisiensi zinc dapat terjadi pada pasien dengan sirosis hepatis. Pemberian zinc mempunyai potensi untuk meningkatkan aktivitas ornitine transcarbamylase, suatu enzim dalam siklus urea, sehingga dengan terjadinya ureagenesis dapat menurunkan amoniak. Zinc sulfat dan zinc acetate diberikan dengan dosis 600mg per hari oral, tetapi efektifetasnya masih dalam penelitian.
Sodium benzote, Sodium phenylbuthyrate, Sodium phenilacetate.
Sodium benzoat berinteraksi dengan glycine untuk membentuk hippurate. Ekskresinya diginjal menyebabkan hilangnya amoniak. Dosis sodium benzoat 5 g oral diberikan 2 kali sehari dapat secara efektif mengendalikan encepalopati hepatik. Tetapi penggunaan obat ini dibatasi karena risiko over load dan rasanya yang tidak enak. 10
Sodium phenylbutyrate dikonversi menjadi phenyacetate. Phenylacetate bereaksi dengan glutamine untuk membentuk phenylacetylglutamine. Bahan ini dikeluarkan melalui urine yang hilang bersama dengan amonia. Sodium phenylbutyrate (Buphenyl, ucyclyd, pharma, Ariz) dan sodium phenyacetate intravena dikombinasi dengan natrium benzoat digunakan untuk terapi hiperamonemia akibat rusaknya siklus urea.10
Hindari pemakaian sedativa atau hipnotika, kecuali bila penderita sangat gelisah dapat diberikan dimenhidrimat (Dramamine) 50mg i.m: bila perlu diulangi tiap 6-8 jam. Pilihan obat lain : fenobarbital, yang ekskresinya sebagian besar melalui ginjal
Vit K 10-20 mg/hari i.m atau peroral atau pipa nasogastrik.


2. Koma hepatik tipe kronik

Prinsip-prinsip pengobatan koma hepatik tipe kronik :
a.Diet rendah protein, maksimal 1 gram / kg BB terutama protein nabati.
b.Hindari konstipasi, dengan memberikan laktulosa dalam dosis secukupnya (2-3 x 10 cc/hari).
c.Bila gejala ensefalopati meningkat, ditambah neomisin 4x1 gram/hari
d.Bila timbul aksaserbasi akut, sama seperti encepalopati hepatik tipe akut.
e.Perlu pemantauan jangka panjang untuk penilaian keadaan mental dan neuromuskulernya.
f.Pembedahan elektif : colon by pass, transplantasi hati.
Transplantasi hati merupakan penanganan pada pasien dengan EH stadium akhir. Transplantasi hati ini akan memberikan hasil yang mampu menormalkan konsentrasi amonia darah, sehingga dapat memperbaiki fungsi kognitive pasien.

Prognosis
Pada koma hepatik sekunder, bila faktor-faktor pencetus teratasi, maka dengan pengobatan standart hampir 80% pasien akan kembali sadar. Pada pasien dengan koma hepatik primer dan penyakit berat prognosis akan lebih buruk bila disertai hipoalbumin, ikterus, serta asites. Sementara koma hepatik akibat gagal hati fulminan kemungkinan hanya 20% yang sadar kembali setelah dirawat pada pusat-pusat kesehatan.

Prognosis penderita koma hepatik tergantung dari :
a.Penyakit hati yang mendasari
b.Faktor-faktor pencetus
c.Usia, keadaan gizi.
d.Derajat kerusakan parenkim hati
e.Kemampuan regenerasi hati